Computational Toxicology라는 용어가 이제는 더 이상 낯설지는 안게 된 지는 그리 오래전이 아니었다. 그만큼 뜨거운 관심과 많은 연구가 최근 몇년 사이에 집중된 분야이기 때문이다. Computational Toxicology는 환경중 화학물질에 의한 위험(hazards)과 위해도 (risk)를 예측하는 tool box라고 할 수 있다 (Kavolck, 2007). 이는 컴퓨터 사이언스의 발전과 함게 분자생물학과 화학분야의 눈부신 발전이 어우러져 가능했다. 수많은 화학물질들에 대한 생물학적 상호작용에 대한 평가는 산업발전과 함께 환경오염이 증대될 수록 더욱 (폭발적으로) 요청되고 있지만, 전통적인 독성학적 방법론만으로 충족시키기엔 물리적으로 큰 한계에 봉착하고 있는 있는 실정이다. 국내 연구자들에게도 그 관심이 증대되고 있는 현실에서, 미국 NIEHS에서 2009년 3월부터 시작한 Computational Toxicology의 온라인 강좌는 석박사급 대학원생 및 연구자들에게 Computational Toxicology의 주요 개념 정리와 응용의 세계적 동향을 살필 수 있는 좋은 기회라는 생각이 든다.
그 첫번째 강좌로서 Computational Toxicology의 주요 개념과 접근을 다룬 Dr. Kim Boekelheide의 강연 자료 및 음성 파일을 아래에 링크시켜 둔다. 본 세미나는 2007년도 발간된 미국의 국가 연구 평의회 (National Research Council) 보고서 가운데 "Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and a Strategy"를 요약하고, 미국 환경보호국 (EPA)의 규제 프로그램이 직면하는 여러 어려움을 풀어가고자 미국 National Center for Computational Toxicology (NCCT)에서 추구하는 혁신적인 접근법을 소개하는 내용이다.
References
Kavolock RJ, et al. Tox Sci. 2008, 103(1):14-27
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SOURCE LINK:
http://www.clu-in.org/conf/tio/comptox1_052809
Download Seminar:
http://www.clu-in.org/conf/tio/comptox1_052809/download.cfm
8/20/2009
노출 생물학 (Exposure Biology) 소개
1. Exposure Biology란?
환경 유해물질에 대한 노출 (exposure)과 바이오마커 (biomarkers)에 대한 정보를 바탕으로 생물학적 반응의 감수성을 이해함으로써, 질병의 원인(etiology)와 기작 (mode of action)을 연구하는 새로운 학문분야입니다.
2. 바이오마커 (biomarker)와 바이오모니터링(biomonitoring)은 무엇인가요?
벤젠으로 예를 들어 보겠습니다. 가령, 대기중 벤젠 노출되고 이를 흡입했다면, 혈액 또는 소변 중 벤젠의 양을 측정함으로써 노출 정도를 추정할 수 것입니다. 여기서 뇨 또는 혈중 벤젠은 노출 바이오마커 (biomarker of exposure)로 활용된 사례입니다. 벤젠에 지속적으로 노출되면, 벤젠의 대사 산물이 체내의 단백질이나 DNA와 화학적으로 결합하게 되고, 이를 각각 DNA-adduct 또는 protein-adduct이 형성되었다고 말합니다. 또 장기적으로 염색체에 손상(chromosome abberation)을 일으키거나, 혈구수의 감소를 초래하기도 합니다. 혈구수 감소에 의한 벤젠 중독 (benzene-poisoning)과 같은 임상적 진단 전에도 protein-adduct 또는 DNA-adduct의 형성과 염색체 이상은 발견할 수 있기에 정상 수준 이상의 protein 또는 DNA-adduct의 형성은 전임상적 마커 (biomarker of effect)로서 활용될 수 있으며, 질병의 조기 진단 및 발생 기작 연구에 중요한 단서를 제공합니다. 이 밖에 감수성 바이오마커 (biomarker of susceptibility)도 있습니다. 활성 CYP2E1을 가진 사람이 비활성 CYP2E1 효소를 가진 사람보다 유해한 벤젠의 대사산물을 많이 만들기 때문에 벤젠 중독에 보다 민감하다는 보고는 이를 잘 뒷받침합니다. 이와 같이 생물학적 시스템 또는 생체 시료 내에서 발생하는 어떤 event에 대한 지표 물질 (indicator)을 통칭 “바이오마커”라고 합니다.
3. 왜 Exposure Biology가 필요합니까?
이와 같이 바이오마커는 환경 유해물질에의 노출과 이에 대한 임상적/전임상적 징후 및 감수성을 알려 주기에 환경/건강 위해성 평가와 의약학 분야에서 많이 활용되고 있습니다. 인간 유전체의 해독 완결 이후, genomics, proteomics 등 나날이 새로운 기술이 도입되고 우리의 생물학적 지식도 폭발적으로 증가하고 있지만, 특히 환경성 질환 및 건강 장애에 있어, 그 원인(etiology) 또는 기작(mode of action)은 상당부분 밝혀지지 않았고, 각종 -omics의 기술을 조기진단 및 예방에 활용하기에 많은 한계가 존재합니다.
지금까지 많은 노출 연구가 위해성 평가에 활용되면서 진행되었지만, 이들이 환경성 질환에 대한 기전과 결부되어 이루어지지 않았고, 환경성 질병의 원인과 진단을 위한 연구도 정확한 노출평가와 결부되어 이루어지지 못했습니다. 올바른 질병의 예방과 조기 진단 및 치료를 위해서는 실험설계에서부터 노출과 기전 및 질병 등 건강영향에 대한 고려가 필요합니다. Exposure biology는 노출에서 질병까지의 일련의 과정에서 결여된 우리 지식의 퍼즐을 채우는 학문입니다.
4. Exposure biology에서는 구체적으로 무엇을 합니까?
환경중 유해물질이 건강장애를 일으키는 모델을 다음 그림과 같이 모식적으로 나타낼 수 있습니다. 즉, 환경물질에의 노출로 인해 체내로 들어온 유해물질의 일부(biologically effective dose)는 실제로 early biological effects 또는 전임상적 구조-기능 변화에 이어 임상적 질환으로 발전하게 되고 이 과정은 유전적 요인 (genetic factors)과 환경적 요인(environmental factors)이 복합적으로 간여(epigenetics)합니다. 각 영역별 관심사를 용량(dose), 기전 (mode of action) 및 병인론(etiology)로 표시할 때, Exposure biology는 이 모든 과정을 포괄지만, 각각 수준이 바이오마커로 연구될 수 있는 분야이기에 노출/전임상/감수성 바이오마커의 연구를 통한 노출과 건강영향 평가로써 특화할 수 있겠습니다.
본 연구실에서는 관심을 가지는 연구 분야의 소개를 통해 Exposure biology가 구체적으로 어떤 일을 수행하는지 알아 보겠습니다.
5. 서울대 보건대학원의 Exposure Bology Lab.에서는 어떤 일을 수행합니까?
[Dose 연구]
- exposure biomarker를 통해 실제 노출량 추정/평가
- 생체 시료 중 유해물질 또는 대사체의 분석을 통한 exposure biomarker 개발
- protein 또는 DNA Adduct 측정을 통한 biologically effective dose 추정
- targeted genetic markers
[Mode of action 및 대사 기전 연구]
- 독물 동력학(Toxicokinetics/Toxicodynamics)을 이용한 대사 경로 평가 및 용량-반응 관계 연구
- Physiologically-based pharmacokinetics (PBPK)를 활용한 노출량 평가 및 결과 추정
- 산화적 스트레스 (oxidative stress) 마커를 활용한 작용기전 연구 (mode of action)
- 대사 결정 인자로서 감수성 결정 인자 연구
- multi-panel of inbred mouse study:
DNA-chip을 이용한 toxicogenomics 활용하여 감수성 결정 유전인자 네트워크 구축
- epigenetic study:
환경성 인자와 결부된 global methylation 및 특정 유전자의 methylation 연구
[Disease etiology 연구]
- 환자-대조군 연구 및 코호트 연구 시료 및 자료의 활용
- inbred mouse에서 확인된 유전자에 대한 역학 연구
- 특정 환경성 질환에 대한 노출량 평가 및 기전 연구
- 태중 오염 물질 노출량 추정과 신생아 건강장애 연구
- 환경 오염 지역의 일반인 건강 실태 조사
- 환경 오염 물질 노출과 노화 촉진 인자에 관한 연구
환경 유해물질에 대한 노출 (exposure)과 바이오마커 (biomarkers)에 대한 정보를 바탕으로 생물학적 반응의 감수성을 이해함으로써, 질병의 원인(etiology)와 기작 (mode of action)을 연구하는 새로운 학문분야입니다.
2. 바이오마커 (biomarker)와 바이오모니터링(biomonitoring)은 무엇인가요?
벤젠으로 예를 들어 보겠습니다. 가령, 대기중 벤젠 노출되고 이를 흡입했다면, 혈액 또는 소변 중 벤젠의 양을 측정함으로써 노출 정도를 추정할 수 것입니다. 여기서 뇨 또는 혈중 벤젠은 노출 바이오마커 (biomarker of exposure)로 활용된 사례입니다. 벤젠에 지속적으로 노출되면, 벤젠의 대사 산물이 체내의 단백질이나 DNA와 화학적으로 결합하게 되고, 이를 각각 DNA-adduct 또는 protein-adduct이 형성되었다고 말합니다. 또 장기적으로 염색체에 손상(chromosome abberation)을 일으키거나, 혈구수의 감소를 초래하기도 합니다. 혈구수 감소에 의한 벤젠 중독 (benzene-poisoning)과 같은 임상적 진단 전에도 protein-adduct 또는 DNA-adduct의 형성과 염색체 이상은 발견할 수 있기에 정상 수준 이상의 protein 또는 DNA-adduct의 형성은 전임상적 마커 (biomarker of effect)로서 활용될 수 있으며, 질병의 조기 진단 및 발생 기작 연구에 중요한 단서를 제공합니다. 이 밖에 감수성 바이오마커 (biomarker of susceptibility)도 있습니다. 활성 CYP2E1을 가진 사람이 비활성 CYP2E1 효소를 가진 사람보다 유해한 벤젠의 대사산물을 많이 만들기 때문에 벤젠 중독에 보다 민감하다는 보고는 이를 잘 뒷받침합니다. 이와 같이 생물학적 시스템 또는 생체 시료 내에서 발생하는 어떤 event에 대한 지표 물질 (indicator)을 통칭 “바이오마커”라고 합니다.
3. 왜 Exposure Biology가 필요합니까?
이와 같이 바이오마커는 환경 유해물질에의 노출과 이에 대한 임상적/전임상적 징후 및 감수성을 알려 주기에 환경/건강 위해성 평가와 의약학 분야에서 많이 활용되고 있습니다. 인간 유전체의 해독 완결 이후, genomics, proteomics 등 나날이 새로운 기술이 도입되고 우리의 생물학적 지식도 폭발적으로 증가하고 있지만, 특히 환경성 질환 및 건강 장애에 있어, 그 원인(etiology) 또는 기작(mode of action)은 상당부분 밝혀지지 않았고, 각종 -omics의 기술을 조기진단 및 예방에 활용하기에 많은 한계가 존재합니다.
지금까지 많은 노출 연구가 위해성 평가에 활용되면서 진행되었지만, 이들이 환경성 질환에 대한 기전과 결부되어 이루어지지 않았고, 환경성 질병의 원인과 진단을 위한 연구도 정확한 노출평가와 결부되어 이루어지지 못했습니다. 올바른 질병의 예방과 조기 진단 및 치료를 위해서는 실험설계에서부터 노출과 기전 및 질병 등 건강영향에 대한 고려가 필요합니다. Exposure biology는 노출에서 질병까지의 일련의 과정에서 결여된 우리 지식의 퍼즐을 채우는 학문입니다.
4. Exposure biology에서는 구체적으로 무엇을 합니까?
환경중 유해물질이 건강장애를 일으키는 모델을 다음 그림과 같이 모식적으로 나타낼 수 있습니다. 즉, 환경물질에의 노출로 인해 체내로 들어온 유해물질의 일부(biologically effective dose)는 실제로 early biological effects 또는 전임상적 구조-기능 변화에 이어 임상적 질환으로 발전하게 되고 이 과정은 유전적 요인 (genetic factors)과 환경적 요인(environmental factors)이 복합적으로 간여(epigenetics)합니다. 각 영역별 관심사를 용량(dose), 기전 (mode of action) 및 병인론(etiology)로 표시할 때, Exposure biology는 이 모든 과정을 포괄지만, 각각 수준이 바이오마커로 연구될 수 있는 분야이기에 노출/전임상/감수성 바이오마커의 연구를 통한 노출과 건강영향 평가로써 특화할 수 있겠습니다.
본 연구실에서는 관심을 가지는 연구 분야의 소개를 통해 Exposure biology가 구체적으로 어떤 일을 수행하는지 알아 보겠습니다.
5. 서울대 보건대학원의 Exposure Bology Lab.에서는 어떤 일을 수행합니까?
[Dose 연구]
- exposure biomarker를 통해 실제 노출량 추정/평가
- 생체 시료 중 유해물질 또는 대사체의 분석을 통한 exposure biomarker 개발
- protein 또는 DNA Adduct 측정을 통한 biologically effective dose 추정
- targeted genetic markers
[Mode of action 및 대사 기전 연구]
- 독물 동력학(Toxicokinetics/Toxicodynamics)을 이용한 대사 경로 평가 및 용량-반응 관계 연구
- Physiologically-based pharmacokinetics (PBPK)를 활용한 노출량 평가 및 결과 추정
- 산화적 스트레스 (oxidative stress) 마커를 활용한 작용기전 연구 (mode of action)
- 대사 결정 인자로서 감수성 결정 인자 연구
- multi-panel of inbred mouse study:
DNA-chip을 이용한 toxicogenomics 활용하여 감수성 결정 유전인자 네트워크 구축
- epigenetic study:
환경성 인자와 결부된 global methylation 및 특정 유전자의 methylation 연구
[Disease etiology 연구]
- 환자-대조군 연구 및 코호트 연구 시료 및 자료의 활용
- inbred mouse에서 확인된 유전자에 대한 역학 연구
- 특정 환경성 질환에 대한 노출량 평가 및 기전 연구
- 태중 오염 물질 노출량 추정과 신생아 건강장애 연구
- 환경 오염 지역의 일반인 건강 실태 조사
- 환경 오염 물질 노출과 노화 촉진 인자에 관한 연구
서울대 보건대학원: 바이오 모니터링 및 대사 감수성 연구실 (Exposure Biology Lab) 개설
환경 오염이 증대되면서 유해 물질에 대한 노출과 이로 인한 건강 장애는 많은 관심을 받고 있습니다. 하지만, 유해물질에 대한 노출으로 인한 건강장애의 기작은 많은 부분 아직 밝혀지지 않고 있고, 개인과 집단에 따라, 그리고 환경적 요인과 유전적 소인에 따라 다르게 작동되고 있습니다. 저희 연구실은 인체가 받아들인 환경 오염 물질의 용량(dose)과 건강장애에 이르기 전 (전임상적 과정)까지의 과정을 연구합니다. 구체적으로 바이오마커를 개발/측정함으로써 내적 용량을 추정하고, 관련 인자의 다양한 정보를 모델로 만들어 환경적 또는 유전적인 소인의 기여와 결정 요인을 설명하고자 합니다. 이를 위하여, 1) GC-MS와 LC-MS/MS 등 기기분석 장비를 활용하여 인체 시료에 존재하는 유해물질 또는 그 대사물질을 측정하고, 2) 다양한 통계분석 및 독물동력학적 분석도 실시합니다. 3) 유전적 그리고 환경적 요인의 연구는 현대 독성학적 기술-omics 테크놀러지-를 활용한 전유전체연관성 분석 및 대사체 분석을 통하여 수행합니다. 결론적으로, 이러한 다양한 접근을 통해 저희 연구실이 궁극적으로 추구하는 것은, 환경 유해 물질로 인한 건강장애에 개인 또는 집단이 보이는 다양한 차이 (감수성)와 그 기작의 규명이며, 궁극적으로 질병의 예방과 건강 증진에 기여하고자 합니다.
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